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Les RESULTATS DES essais cliniques

Professeur Simone Mathoulin-Pelissier


Les essais suivants ont été publiés, voici les résumés en anglais, la version en français pour les patients est en cours de réalisation et à venir prochainement.

Coordonnateur : Pierre Soubeyran
Soubeyran P, Bellera C, Goyard J, Heitz D, Curé H, Rousselot H et al. Screening for vulnerability in older cancer patients: the ONCODAGE Prospective Multicenter Cohort Study. PLoS One. 2014 Dec 11;9(12).

BACKGROUND: Geriatric Assessment is an appropriate method for identifying older cancer patients at risk of life-threatening events during therapy. Yet, it is underused in practice, mainly because it is time- and resource-consuming. This study aims to identify the best screening tool to identify older cancer patients requiring geriatric assessment by comparing the performance of two short assessment tools the G8 and the Vulnerable Elders Survey (VES-13).
PATIENTS AND METHODS: The diagnostic accuracy of the G8 and the (VES-13) were evaluated in a prospective cohort study of 1674 cancer patients accrued before treatment in 23 health care facilities. 1435 were eligible and evaluable. Outcome measures were multidimensional geriatric assessment (MGA), sensitivity (primary), specificity, negative and positive predictive values and likelihood ratios of the G8 and VES-13, and predictive factors of 1-year survival rate.
RESULTS: Patient median age was 78.2 years (70-98) with a majority of females (69.8%), various types of cancer including 53.9% breast, and 75.8% Performance Status 0-1. Impaired MGA, G8, and VES-13 were 80.2%, 68.4%, and 60.2%, respectively. Mean time to complete G8 or VES-13 was about five minutes. Reproducibility of the two questionnaires was good. G8 appeared more sensitive (76.5% versus 68.7%, P =  0.0046) whereas VES-13 was more specific (74.3% versus 64.4%, P<0.0001). Abnormal G8 score (HR = 2.72), advanced stage (HR = 3.30), male sex (HR = 2.69) and poor Performance Status (HR = 3.28) were independent prognostic factors of 1-year survival.
CONCLUSION: With good sensitivity and independent prognostic value on 1-year survival, the G8 questionnaire is currently one of the best screening tools available to identify older cancer patients requiring geriatric assessment, and we believe it should be implemented broadly in daily practice. Continuous research efforts should be pursued to refine the selection process of older cancer patients before potentially life-threatening therapy.

Coordonnateur : Antoine Italiano
Toulmonde M, Le Cesne A, Piperno-Neumann S, Penel N, Chevreau C, Duffaud F, Bellera C, Italiano A. Aplidin in patients with advanced dedifferentiated liposarcomas: a French Sarcoma Group Single-Arm Phase II study. Ann Oncol. 2015 Jul;26(7):1465-70.

BACKGROUND: Preclinical data have suggested a therapeutic role of JUN pathway activation in dedifferentiated liposarcoma (DDLPS) tumorigenesis. Aplidin is a drug inducing apoptosis through a strong, sustained activation of c-Jun NH2-terminal kinase.
METHODS: This phase II trial included patients with progressive advanced DDLPS. They received Aplidin 5 mg/m(2) days 1-15, 28-day cycle until disease progression or unacceptable toxicity. The primary end point was the 3-month nonprogression rate (PFS3) defined as the proportion of patients with nonprogressive disease at 3 months. A PFS3 of 40% considered as a reasonable objective to claim drug efficacy.
RESULTS: Between August 2012 and May 2013, 24 patients were included. Sixteen had received prior chemotherapy. Twenty-two were assessable for efficacy. The PFS3 was 9.1% [95% confidence interval (CI) 1.1-29.2]. Median progression-free and overall survivals were 1.6 months (95% CI 1.4-2.6) and 9.2 months (95% CI 6.6-). The most frequent adverse events of any grade were nausea, fatigue, anorexia, vomiting and diarrhea.
CONCLUSION: Aplidin did not meet the primary end point of this trial and do not deserve further investigation in DDLPS.

Coordonnateur :
 Nathalie Quénel-Tueux
Quenel-Tueux N, Debled M, Rudewicz J, MacGrogan G, Pulido M, Mauriac L et al. Clinical and genomic analysis of a randomised phase II study evaluating anastrozole and fulvestrant in postmenopausal patients treated for large operable or locally advanced hormone-receptor-positive breast cancer. Br J Cancer. 2015 Aug 11;113(4):585-94.

BACKGROUND: The aim of this study was to assess the efficacy of neoadjuvant anastrozole and fulvestrant treatment of large operable or locally advanced hormone-receptor-positive breast cancer not eligible for initial breast-conserving surgery, and to identify genomic changes occurring after treatment.
METHODS: One hundred and twenty post-menopausal patients were randomised to receive 1 mg anastrozole (61 patients) or 500 mg fulvestrant (59 patients) for 6 months. Genomic DNA copy number profiles were generated for a subgroup of 20 patients before and after treatment.
RESULTS: A total of 108 patients were evaluable for efficacy and 118 for toxicity. The objective response rate determined by clinical palpation was 58.9% (95% CI=45.0-71.9) in the anastrozole arm and 53.8% (95% CI=39.5-67.8) in the fulvestrant arm. The breast-conserving surgery rate was 58.9% (95% CI=45.0-71.9) in the anastrozole arm and 50.0% (95% CI=35.8-64.2) in the fulvestrant arm. Pathological responses >50% occurred in 24 patients (42.9%) in the anastrozole arm and 13 (25.0%) in the fulvestrant arm. The Ki-67 score fell after treatment but there was no significant difference between the reduction in the two arms (anastrozole 16.7% (95% CI=13.3-21.0) before, 3.2% (95% CI=1.9-5.5) after, n=43; fulvestrant 17.1% (95%CI=13.1-22.5) before, 3.2% (95% CI=1.8-5.7) after, n=38) or between the reduction in Ki-67 in clinical responders and non-responders. Genomic analysis appeared to show a reduction of clonal diversity following treatment with selection of some clones with simpler copy number profiles.
CONCLUSIONS: Both anastrozole and fulvestrant were effective and well-tolerated, enabling breast-conserving surgery in over 50% of patients. Clonal changes consistent with clonal selection by the treatment were seen in a subgroup of patients.

Coordonnateur :
 Antoine Italiano
Italiano A, Le Cesne A, Bellera C, Piperno-Neumann S, Duffaud F, Penel N, Cassier P, Domont J, Takebe N, Kind M, Coindre JM, Blay JY, Bui B. GDC-0449 in patients with advanced chondrosarcomas: a French Sarcoma Group/US and French National Cancer Institute Single-Arm Phase II Collaborative Study. Ann Oncol. 2013 Nov;24(11):2922-6.

BACKGROUND: Pre-clinical data have suggested a therapeutic role of Hedgehog (Hh) pathway inhibitors in chondrosarcoma.
METHODS: This phase II trial included patients with progressive advanced chondrosarcoma. They received GDC-0449 150 mg/day (days 1-28, 28-day cycle). The primary end point was the 6-month clinical benefit rate (CBR) defined as the proportion of patients with non-progressive disease at 6 months. A 6-month CBR of 40% was considered as a reasonable objective to claim drug efficacy.
RESULTS: Between February 2011 and February 2012, 45 patients were included. Twenty had received prior chemotherapy. Thirty-nine were assessable for efficacy. The 6-month CBR was 25.6% (95% confidence interval 13.0-42.1). All stable patients had grade 1 or 2 conventional chondrosarcoma with documented progression within the 6 months before inclusion. All but one with available data also had overexpression of the Hh ligand. Median progression-free and overall survivals were 3.5 and 12.4 months, respectively. The most frequent adverse events were grade 1 or 2 myalgia, dysgeusia and alopecia.
CONCLUSIONS: GDC-0449 did not meet the primary end point of this trial. Results suggest some activity in a subset of patients with progressive grade 1 or 2 conventional chondrosarcoma. Further studies assessing its role in combination with chemotherapy are warranted.

«Etude clinique de phase 2 évaluant l’efficacité de l’ablathermie par radiofréquence plus ou moins chirurgie combinée des métastases hépatiques d’origine colorectale inopérables par chirurgie classique, traitées ou non par chimiothérapie préalable»
Coordonnateur : Serge Evrard
Cette étude avait pour objectif d’évaluer l’efficacité de l’ablathermie par radiofréquence plus ou moins associée à une résection chirurgicale des métastases hépatiques survenant lors de cancers colorectaux, inopérables par chirurgie classique. Parmi les 52 patients inclus dans l’étude, 39 ont montré une disparition des lésions hépatiques 3 mois après le traitement. Près de la moitié des patients étaient vivants et sans rechute de la maladie 1 an après le traitement et pour les patients sans rechute, la qualité de vie s’améliorait progressivement après le traitement. Des complications postopératoires ont été observées chez 40 % des patients, modérées dans la majorité des cas. L’ablathermie par radiofréquence, avec ou sans résection associée, semble donc être un traitement prometteur pour le traitement des métastases hépatique d’origine colorectale inopérables par chirurgie classique.

«Impact d’une approche socio-esthétique sur l’image du corps et la qualité de vie de patientes tumorectomisées pour un cancer du sein»
Coordonnateur : Fabrice Lakdja
L’objectif de cette étude réalisée chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, était d’évaluer le bénéfice de soins socio-esthétiques postopératoires, en complément de la prise en charge traditionnelle. Pour cela 2 groupes de patientes ont été formés : un groupe de patientes recevant ces soins (manucure, maquillage épilation, massage) dans les 5 jours suivant l’intervention chirurgicale et un groupe de patientes suivies de façon traditionnelle sans ces soins. A deux reprises lors de l’hospitalisation puis à 3 mois, l’évaluation psychologique des patientes a été réalisée (état anxio-dépressif, satisfaction corporelle et 5 stratégies de coping : esprit combatif, évitement, préoccupations anxieuses, impuissance/désespoir et déni). Les résultats obtenus confirment que l’ensemble des patientes de l’étude a souffert d’une détérioration de leur image corporelle, avec un impact positif des soins esthétiques, particulièrement à distance de l’hospitalisation. Ces soins ne semblent pas avoir d’impact sur la détresse psychologique, qui diminue de la même façon dans les 2 groupes de patientes à distance de l’hospitalisation.

« Etude de phase I multicentrique recherchant la dose optimale de l’association Caelyx et Endoxan chez les patientes en rechute dans les 12 mois d’une tumeur de l’ovaire, de la trompe ou du péritoine. »
Coordonnateur : Anne Floquet
Centres associés : Centre Saint Michel (La Rochelle), Clinique Francheville (Périgueux)
21 femmes, antérieurement traitées pour une tumeur de l’ovaire, de la trompe ou du péritoine par chirurgie et chimiothérapie à base de sels de platine- taxanes, ont participé à cette étude. Elles ont reçu en situation de rechute dans les 12 mois, un traitement associant Caelyx (doses de 35 à 45 mg/m2) et Endoxan (doses de 500 à 600 mg/m2) tous les 28 jours. La tolérance de l’association à différents paliers de doses a été évaluée sur les 2 premiers cycles reçus. La dose maximale tolérée est : Caelyx 40 mg/m2 + Endoxan 600 mg/m2 tous les 28 jours. Les toxicités limitantes ont été l’oesophagite, la stomatite, et les troubles hématologiques (neutropénie et thrombopénie). L’évaluation de l’efficacité de cette association nécessiterait la réalisation d’une phase II.

«Association de fludarabine, doxorubicine liposomale (Caelyx) et cyclophosphamide dans les lymphomes de faible malignité B des patients de moins de 70 ans en 1ère ligne de chimiothérapie»
Coordonnateur : Pierre Soubeyran
Cette étude (essai clinique de phase II) a inclus 41 patients chez lesquels avait été diagnostiqué un lymphome malin non hodgkinien disséminé. L’objectif était d’évaluer l’efficacité d’une nouvelle association de traitement (protocole CFC : doxorubicine pégylée, Fludarabine et Cyclophosphamide). Les patients ont reçu 4 ou 6 cycles de ce protocole, en fonction de l’évolution de la maladie après 2 cycles de traitement. L’efficacité de ce traitement (réponse complète évaluée à la fin du traitement) a été retrouvée chez 56,4 % des patients inclus. Les toxicités les plus fréquemment observées étaient des toxicités hématologiques (en particulier anémie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie). En résumé, malgré les toxicités hématologiques, on peut dire que cette étude a montré l’efficacité de ce traitement qui augmente de façon significative le taux de réponse complète. Ces résultats devront être confirmés par d’autres essais cliniques.

«Evaluation précoce en IRM de la réponse des cancers du sein traités par chimiothérapie néo-adjuvante»
Coordonnateur : Maryam Asad-Syed
Cette étude concernait des femmes atteintes de cancers du sein localement avancé et traitées par chimiothérapie néo adjuvante. L’objectif était d’évaluer la fiabilité de l’IRM pour évaluer précocement la réponse au traitement. Seize patientes ont été incluses dans l’étude et ont bénéficié d’une IRM avant la chimiothérapie, après 1 cycle puis après le dernier cycle de chimiothérapie. Les caractéristiques tumorales (pharmacocinétiques et morphologiques) à l’IRM après 1 et 6 cycles ont été comparées à la réponse histologique finale. Les résultats mettent en évidence une modification précoce (après 1 cycle) de la perméabilité tumorale (diminution de la perméabilité tumorale plus importante chez les patients ayant une réponse au traitement vérifiée à l’histologie), alors que la diminution du volume tumoral n’est liée à la réponse histologique qu’après le 6ème cycle. L’IRM dynamique apparait donc comme un outil prometteur pour la prédiction de la réponse à la chimiothérapie et donc dans l’adaptation de la prise en charge thérapeutique.

«Apport de l’administration de Kétamine à l’induction et en entretien anesthésique dans la prévention de la douleur post opératoire»
Coordonnateur : Sylvie Colombani
La chirurgie carcinologique mammaire est responsable de douleurs postopératoires de type intermédiaire et nécessite dans 30 % des cas de la morphine en supplément du traitement antalgique habituel. Or, l’administration de morphine engendre des effets secondaires. Depuis une décennie, les publications sur l’effet d’épargne morphinique de kétamine administré en période péri-opératoire se multiplient mais restent très contradictoires. Le but de cette étude est d’évaluer l’effet d’épargne morphinique de kétamine en chirurgie carcinologique mammaire. Cette étude randomisée a inclus 208 patientes opérées de mastectomie avec ou sans curage ou de tumorectomie avec curage sur une période de 14 mois. Le groupe K a reçu de la kétamine à l’induction de l’anesthésie et pendant toute la durée de l’intervention. Le groupe P (placebo) a reçu du sérum physiologique. La consommation de morphine et la douleur ont été mesurées pendant les 48 premières heures postopératoires. Le nombre de patientes consommant de la morphine a été significativement le même dans les deux groupes et la quantité de morphine consommée a été la même dans les deux groupes. Une analyse exploratoire complémentaire en fonction des patientes ayant eu un curage ou pas n’a montré aucune différence significative entre les groupes K et P. L’adjonction de kétamine à notre protocole analgésique n’a pas permis d’épargne morphinique en chirurgie carcinologique mammaire.

«Projet d’oncologie gériatrique : mise en place d’une méthode d’évaluation de la condition des sujets âgés devant recevoir une chimiothérapie»
Coordonnateur : Pierre Soubeyran
Cette étude concernait les personnes âgées de plus de 70 ans atteintes d’un cancer, et avait pour objectif d’identifier les facteurs liés à un décès précoce. Plusieurs facteurs ont donc été évalués chez les patients au moment de leur inclusion dans l’étude : évaluation gériatrique par différent tests (évaluation de l’autonomie, des fonctions cognitives, de l’état nutritionnel), extension de la maladie, et sexe du patient. L’inclusion des patients a été réalisée dans 12 centres du sud ouest de la France et 364 patients ont participé à cette étude. Cette étude a montré que les patients avec des maladies plus avancées, une mobilité ou une autonomie réduites étaient plus à risque de décéder précocement. Ces facteurs, permettant d’identifier des patients à risque, doivent donc être pris en compte lors de la décision thérapeutique et en particulier pour le choix du protocole de chimiothérapie (adaptation de la dose de chimiothérapie, changement de protocole pour faciliter la tolérance du traitement). L’identification de ces facteurs a permis d’élaborer un nouvel outil de dépistage, le G8, qui a été validé ensuite dans une autre étude ONCODAGE.

RF Sein
«Radiofréquence des tumeurs mammaires : étude de faisabilité chez des patientes non opérées»
Coordonnateur : J Palussière
Dans une étude pilote (résultats en cours de publication) sur 21 patientes âgées de plus de 70 ans, atteintes d’un cancer du sein et non opérables ou refusant la chirurgie, nous avons pu démontrer qu’un traitement par ablathermie avec un courant de radiofréquence (RF) était une alternative à la chirurgie. Ce traitement était proposé après 6 mois d’hormonothérapie néo-adjuvante, et réalisé sous anesthésie loco-régionale et sédation. Un guidage échographique permet de placer l’électrode de RF dans la tumeur. Toutes les patientes ont été suivies au moins 1 an. A 1an le traitement a été jugé efficace pour 20 patientes. Onze patientes ont été suivies jusqu’à 5 ans après la RF et 3 récidives sont apparues. Ce traitement a toujours été bien toléré sans complications générales. En accord avec des résultats précédents, cette étude confirme que l’ablation par RF est capable de contrôler des tumeurs mammaires dont la taille est de moins de 3 cm. Cette technique s’est révélée particulièrement adaptée pour les personnes âgées en raison de sa faible invasivité.

Transcriptome des cancers colorectaux
«Prédiction de réponse des cancers colorectaux métastatiques aux traitements médicaux par analyse globale du transcriptome
Coordonnateur : Jacques Robert
Ce travail avait pour objectif d’identifier une « signature moléculaire » permettant de prédire la réponse des cancers colorectaux métastatiques au traitement, dans le but de permettre au clinicien de choisir le médicament ou l’association de médicaments la plus efficace pour un patient donné. Quarante patients ont été explorés et le profil d’expression des gènes de leur tumeur a été déterminé. Les résultats ont montré que ces profils d’expression n’étaient associés à aucun paramètre clinique, et qu’il n’était pas possible d’identifier une « signature » associée à la réponse thérapeutique. Ces résultats négatifs montrent que les déterminants de la réponse à la chimiothérapie sont plutôt à rechercher au niveau des processus conduisant à la disponibilité du médicament au niveau de la tumeur (dose, distribution, pharmacocinétique). Le profil d’expression génique n’est pas le déterminant prépondérant de la réponse au traitement de ces cancers.



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