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Equipe mécanismes moléculaires

de la réponse au traitement

PIERRE SOUBEYRAN

Notre groupe poursuit ses travaux pour identifier les « Mécanismes moléculaires de la réponse au traitement » et ainsi identifier de nouvelles stratégies pour le traitement des cancers. Notre objectif est de tirer profit d’une bonne compréhension des voies de signalisation cellulaires pour définir de nouvelles stratégies thérapeutiques au bénéfice des patients.

Principales recherches
  • Signalisation calcique et lymphomes
    L’équipe Pierre Vacher - Laurence Bresson-Bepoldin poursuit ses travaux pour une meilleure compréhension de l’interaction entre les voies de signalisation des récepteurs de mort et les voies de signalisation calcique. Ce projet a permis de mettre en évidence de potentielles cibles thérapeutiques, ORAI1 et STIM1, dont l’inhibition pourrait sensibiliser les cellules tumorales à l’action de certains agents anticancéreux dans les lymphomes, notamment les anticorps antiCD20. Des altérations de ces cibles ont été mises en évidence dans les lymphomes diffus à grandes cellules B. Le développement en collaboration de molécules anti ORAI1 est envisagé. Deux modèles d’application sont analysés, les lymphomes agressifs d’une part, les cancers du sein invasifs d’autre part en collaboration avec les équipes de Patrick Legembre (Rennes) et de Philippe Juin (Nantes).
  • Autophagie et hémopathies malignes
    L’équipe Mojgan Djavaheri-Mergny progresse régulièrement dans l’étude des voies de signalisation de l’autophagie avec deux modèles, les leucémies aiguës promyélocytaires et les lymphomes, avec deux protéines d’intérêt, Beclin-1 et p62. Les mécanismes moléculaires de la différenciation et de l’apoptose induites par l’ATRA ont été décryptés et confirment le rôle important et central de l’autophagie. Des possibilités d’amélioration des stratégies thérapeutiques actuelles sont envisagées mais nécessitent de poursuivre les travaux en cours pour une meilleure compréhension des voies de signalisation en jeu compte tenu du rôle central de l’autophagie dans de multiples processus physiologiques. Ces travaux sont également engagés dans un deuxième modèle tumoral, les lymphomes.
  • Pharmacogénétique et réponse au traitement
    Le groupe de Jacques Robert s’intéresse aux déterminants génétiques de l’activité des anticancéreux, en recherchant des polymorphismes associés à leur activité. Cette démarche part de modèles précliniques destinés à l’identification de pistes originales ; les variations polymorphiques sont ensuite étudiées (i) au niveau moléculaire et fonctionnel afin de comprendre le mécanisme en cause ; (ii) au niveau clinique, dans le cadre d’études ancillaires associées à des protocoles de recherche clinique, afin d’évaluer leur intérêt en tant que marqueurs prédictifs. Une telle approche a été développée pour un gène de réparation de l’ADN, ERCC2, pour le gène MDM2 et est en cours pour le gène d’un cytochrome P450, CYP1B1. Un polymorphisme de ce gène semble particulièrement intéressant à étudier en raison de son implication dans la résistance aux agents endommageant l’ADN, mais aussi la prolifération et la migration cellulaire, ce qui justifie la poursuite de sa validation fonctionnelle.
  • La MAP3kinase ZAK comme cible thérapeutique potentielle dans les cancers du colon
    Le groupe Isabelle Soubeyran - Lydia Lartigue s’intéresse plus particulièrement à la Map3 Kinase ZAK, protéine impliquée dans les cancers du côlon comme démontré par des études de screening réalisées dans le cadre d’un projet européen EuroTransBio conduit par l’équipe en collaboration avec les sociétés FluoFarma (Bordeaux) et Oncotest (Fribourg, Allemagne). Les résultats obtenus montrent son importance dans la prolifération, la résistance à l’apoptose et la migration cellulaire. Des inhibiteurs ont été identifiés et un essai de phase 0 dans les cancers du côlon est en cours de mise en place. Ce projet est par ailleurs complété par un projet de développement technologique coordonné par la société FluoFarma et qui a pour objectif d’adapter les analyses à haut contenu (High Content Analysis) aux tissus humains et artificiels de façon à disposer de modèles précliniques plus pertinents pour identifier des médicaments candidats ainsi que de nouvelles techniques de quantification de biomarqueurs tissulaires utiles à la stratification des patients dans les essais cliniques.
  • Métabolisme et signalisation mTOR
    Le groupe a récemment accueilli un nouveau chercheur, Raul Duran, dont le projet est centré sur le métabolisme de la glutamine et la signalisation mTOR. Ses premiers travaux suggèrent que les tumeurs dépendantes à la glutamine potentialisent la signalisation mTOR. Une nouvelle stratégie thérapeutique, ciblant la signalisation mTOR ainsi que le métabolisme de la glutamine pourrait être proposée contre ce type de tumeurs. Si ces résultats se confirment, le développement de médicaments et d’essais cliniques ultérieurs sont envisagés.
 
Publications originales, revues, éditoriaux, conférences

ARTICLES ORIGINAUX

Bécouarn Y, Cany L, Pulido M, Beyssac R, Texereau P, Le Morvan V, Béchade D, Brunet R, Aitouferoukh S, Lalet C, Mathoulin- Pélissier S, Fonck M, Robert J. FOLFIRI® and Bevacizumab in firstline treatment for colorectal cancer patients: safety, efficacy and genetic polymorphisms. BMC Res Notes 2014 ; 7 : 260.

Bourdel-Marchasson I, Blanc-Bisson C, Doussau A, Germain C, Blanc JF, Dauba J, Lahmar C, Terrebonne E, Lecaille C, Ceccaldi J, Cany L, Lavau-Denes S, Houédé N, Chomy F, Durrieu J, Soubeyran P, Senesse P, Chêne G, Fonck M. Nutritional advice in older patients at risk of malnutrition during treatment for chemotherapy: a two-year randomized controlled trial. PLoS One 2014 ; 9 : e108687 (IF : 3.534, SIGAPS : B).

Boyer JC, Etienne-Grimaldi MC, Thomas F, Quaranta S, Picard N, Loriot MA, Poncet D, Gagnieu MC, Ged C, Broly F, Le Morvan V, Bouquie R, Gaub MP, Philibert L, Ghiringhelli F, Le Guellec C. Intérêt du génotypage de l’UGT1A1 dans le cadre du traitement des cancers digestifs par irinotécan. Bull Cancer 2014 ; 101 : 533-53 (IF : 0.635, SIGAPS : E).

Chodoeva A, Bosc JJ, Lartigue L, Guillon J, Auzanneau C, Costet P, Zurdinov A, Jarry C, Robert J. Antitumor activity of semisynthetic derivatives of Aconitum alkaloids. Invest New Drugs 2014 ; 32 : 60-7 (IF : 2.927, SIGAPS : C).

Dubois J, Etienne G, Laroche-Clary A, Lascaux A, Bidet A, Lippert E, Ait-Ouferoukh S, Saada V, Micol JB, Bouabdallah K, Robert J. Identification of methylguanine methyltransferase polymorphisms as genetic markers of individual susceptibility to therapy-related myeloid neoplasms. Eur J Cancer 2014 ; 50 : 418-24 (IF : 4.819, SIGAPS : B).

Fabre AL, Colotte M, Luis A, Tuffet S, Bonnet J. An efficient method for long-term room temperature storage of RNA. Eur J Hum Genet 2014 ; 22 : 379-85 (IF : 4.225, SIGAPS : B).

Falandry C, Krakowski I, Curé H, Carola E, Soubeyran P, Guerin O, Freyer G. Granulocyte-colony-stimulating factor in elderly patients receiving chemotherapy for breast and gynaecological cancers: results of a French survey. Anticancer Res 2014 ; 34 : 5007-15 (IF : 1.872, SIGAPS : D).

Gallouet AS, Travert M, Bresson-Bepoldin L, Guilloton F, Pangault C, Caulet-Maugendre S, Lamy T, Tarte K, Guillaudeux T. COX-2-independent effects of celecoxib sensitize lymphoma B cells to TRAIL-mediated apoptosis. Clin Cancer Res 2014 ; 20 : 2663-73 (IF : 8.193, SIGAPS : A).

Houédé N, Pulido M, Mourey L, Joly F, Ferrero JM, Bellera C, Priou F, Lalet C, Laroche-Clary A, Canal Raffin M, Ichas F, Puech A, Piazza PV. A phase II trial evaluating the efficacy and safety of efavirenz in metastatic castration-resistant prostate cancer. The Oncologist 2014 ; 19 : 1227-8 (IF : 4.54, SIGAPS : B). Publication FAVE

Le Morvan V, Litière S, Laroche-Clary A, Ait-Ouferoukh S, Bellott R, Messina C, Cameron D, Bonnefoi H, Robert J. Identification of SNPs associated with response of breast cancerpatients to neoadjuvant chemotherapy in the EORTC-10994 randomized phase III trial. Pharmacogenomics J 2014 ; doi: 10.1038/tpj.2014.24. Epub 2014 Jun 24 (IF : 5.513, SIGAPS : A).

Mhadhebi L, Mhadhebi A, Robert J, Bouraoui A. Antioxidant, antiinflammatory and antiproliferative effects of aqueous extracts of three Mediterranean brown seaweeds of the genus Cystoseira. Iran J Pharm Res 2014 ; 13 : 207-20.
Michallet M, Luporsi E, Soubeyran P, Amar NA, Boulanger V, Carreiro M, Dourthe LM, Labourey JL, Lepille D, Maloisel F, Mouysset JL, Nahon S, Narciso B, Nouyrigat P, Radji R, Sakek N, Albrand H. BiOsimilaRs in the management of anaemia secondary to chemotherapy in HaEmatology and Oncology: results of the ORHEO observational study. BMC Cancer 2014 ; 14 : 503 (IF : 3.319, SIGAPS : C).

Moghtit FZ, Aberkane MS, Le Morvan V, Louhibi L, Bellot R, Bousahba A, Megaiz A, Fodil M, Mediene-Benchekor S, Zemani-Fodil F, Boudjema A, Robert J, Saidi-Mehtar N. No association between XRCC3 Thr241Met and XPD Lys751Gln polymorphisms and the risk of colorectal cancer in West Algerian population: a case-control study. Med Oncol 2014 ; 31 : 942 (IF : 2.058, SIGAPS : D).

Pérot G, Soubeyran I, Ribeiro A, Bonhomme B, Savagner F, Boutet-Bouzamondo N, Hostein I, Bonichon F, Godbert Y, Chibon F. Identification of a recurrent STRN/ALK fusion in thyroid carcinomas. PLoS One 2014 ; 9 : e87170 (IF : 3.534, SIGAPS : B).

Puyo S, Montaudon D, Pourquier P. From old alkylating agents to new minor groove binders. Crit Rev Oncol Hematol 2014 ; 89 : 43-61 (IF : 4.046, SIGAPS : B).

Raoux M, Vacher P, Papin J, Picard A, Kostrzewa E, Devin A, Gaitan J, Limon I, Kas MJ, Magnan C, Lang J. Multilevel control of glucose homeostasis by adenylyl cyclase 8. Diabetologia 2014 ; doi: 10.1007/s00125-014-3445-z. Epub 2014 Nov 19 (IF : 6.88, SIGAPS : A).

Robert J, Le Morvan V, Giovannetti E, Peters GJ, on behalf of the PAMM Group of EORTC. On the use of pharmacogenetics in cancer treatment and clinical trials. Eur J Cancer 2014 ; 50 : 2532-43 (IF : 4.819, SIGAPS : B).

Schmitt A, Soubeyran P. New drugs for follicular lymphoma in older adults. Anticancer Agents Med Chem 2014 ; 14 : 657-64 (IF : 2.939, SIGAPS : C).

Soubeyran P, Bellera C, Goyard J, Heitz D, Curé H, Rousselot H, Albrand G, Servent V, Saint-Jean O, Van Praagh I, Kurtz JE, Périn S, Verhaeghe JL, Terret C, Desauw C, Girre V, Mertens C, Mathoulin-Pélissier S, Rainfray M. Screening for vulnerability in older cancer patients: the ONCODAGE prospective multicenter cohort study. PLoS One 2014 ; 9 : e115060 (IF : 3.534, SIGAPS : B).

Szwed M, Laroche-Clary A, Robert J, Jozwiak Z. Induction of apoptosis by doxorubicin-transferrin conjugate compared to free doxorubicin in the human leukemia cell lines. Chem Biol Interact 2014 ; 220 : 140-8 (IF : 2.982, SIGAPS : C).

Szwed M, Matusiak A, Laroche-Clary A, Robert J, Marszalek I, Jozwiak Z. Transferrin as a drug carrier: cytotoxicity, cellular uptake and transport kinetics of doxorubicin transferrin conjugate in the human leukemia cells. Toxicol In Vitro 2014 ; 28 : 187-97 (IF : 3.207, SIGAPS : C).

Trocoli A, Bensadoun P, Richard E, Labrunie G, Merhi F, Schläfli AM, Brigger D, Souquere S, Pierron G, Pasquet JM, Soubeyran P, Reiffers J, Ségal-Bendirdjian E, Tschan MP, Djavaheri-Mergny M. p62/SQSTM1 upregulation constitutes a survival mechanism that occurs during granulocytic differentiation of acute myeloid leukemia cells. Cell Death Differ 2014 ; 21 : 1852-61 (IF : 8.385, SIGAPS : A).

REVUES GÉNÉRALES
Morrison VA, Hamlin P, Soubeyran P, Stauder R, Wadhwa P, Aapro M, Lichtman S. Diffuse large B-cell lymphoma in the elderly : impact of prognosis, comorbidities, geriatric assessment, and supportive care on clinical practice. An International Society of Geriatric Oncology (SIOG) Expert Position Paper. J Geriatr Oncol 2014 ; Dec 7. pii: S1879-4068(14)00357-9. doi: 10.1016/j. jgo.2014.11.004. [Epub ahead of print] : (IF : 1.146, SIGAPS : E).

Ségal-Bendirdjian E, Tschan MP, Reiffers J, Djavaheri-Mergny M. Pro-survival role of p62/SQSTM1 during ATRA-induced granulocytic differentiation of AML cells. Mol Cell Oncol 2014 ; 4 : e970066.

ÉDITORIAUX – ANALYSES
Robert J. Ciblage de mTOR et identification de « répondeurs exceptionnels ». Bull Cancer 2014 ; 101 : 775 (IF : 0.635, SIGAPS : E).

CONFÉRENCES ACADÉMIQUES SUR INVITATION
NATIONALES
Djavaheri-Mergny M. Autophagy, cell death and differentiation in cancer cells. Autophagy & Cancer Symposium. Toulouse, 15 septembre 20104.


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Archives

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Vue complète des projets 2012 (PDF) : cliquer ici 
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